Un fragment d’ADN minuscule, clé du câblage cérébral et des troubles neurologiques
Des chercheurs de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) ont mis au jour un composant génétique d’une taille infime mais d’une importance capitale, déterminant la manière dont nos cellules cérébrales se connectent, communiquent et fonctionnent. Cette découverte, publiée le 13 mai 2025 dans Nature Communications, non seulement éclaire les mécanismes de construction du réseau neuronal, mais pourrait également jeter un pont vers la compréhension des origines de plusieurs affections neurologiques et psychiatriques.
La protéine PTPδ et son mini-exon B sous la loupe
Au cœur de cette recherche se trouve une protéine nommée PTPδ, un acteur essentiel dans la formation des synapses, ces jonctions intercellulaires permettant la transmission des signaux neuronaux. Déjà soupçonnée d’être impliquée dans des troubles tels que les troubles du spectre autistique (TSA), le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), le trouble obsessionnel compulsif (TOC) et le syndrome des jambes sans repos, la protéine PTPδ fait aujourd’hui l’objet d’une analyse approfondie d’un de ses segments les plus discrets : le mini-exon B.
Ce fragment, fruit de l’épissage alternatif – un processus cellulaire qui module la structure et la fonction des protéines en incluant ou excluant des séquilles génétiques –, ne mesure que quatre acides aminés. Pourtant, l’équipe de recherche, dirigée par le professeur émérite KIM Eunjoon du KAIST, a démontré son rôle étonnamment déterminant dans le développement et le comportement cérébraux.
Le mini-exon B, un chef d’orchestre synaptique inattendu
Le fonctionnement optimal du cerveau, qu’il s’agisse de penser, ressentir ou bouger, repose sur un équilibre subtil entre signaux électriques et chimiques. Ces signaux transitent par les synapses, où un neurone dialogue avec un autre. Des protéines comme PTPδ agissent tel un « Velcro moléculaire », assurant la cohésion des neurones et la précision de leur alignement pour former ces synapses fonctionnelles.
Pour tester l’importance du mini-exon B, les scientifiques ont génétiquement modifié des souris afin de le supprimer du gène PTPδ. Les résultats ont été frappants : les souris dépourvues de ce segment présentaient un taux de survie post-natale inférieur à 30 %, soulignant son rôle critique dans le développement précoce et la viabilité du cerveau. Celles dont une seule copie du gène était altérée, bien que survivant jusqu’à l’âge adulte, manifestaient des changements comportementaux marqués, incluant une anxiété accrue et une diminution de la motricité.
Les enregistrements de l’activité cérébrale chez ces animaux ont révélé un déséquilibre synaptique. Les neurones responsables du traitement de l’information recevaient des signaux excitateurs plus faibles, tandis que les interneurones, régulateurs de l’activité cérébrale, en recevaient de plus intenses. Ce déséquilibre excitation-inhibition est une signature caractéristique de nombreux troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques.
Une interaction protéique révélatrice
Afin de décrypter comment ce fragment génétique si petit parvient à influencer la signalisation cérébrale, les chercheurs se sont penchés sur les protéines interagissant avec PTPδ. Il est apparu que PTPδ forme un complexe moléculaire avec une autre protéine, IL1RAP, mais uniquement en présence du mini-exon B. En l’absence de ce dernier, PTPδ perd sa capacité à interagir avec IL1RAP, ce qui entrave la formation des synapses excitatrices.
Cette interaction s’est révélée spécifique au type de neurones impliqués, expliquant ainsi pourquoi la suppression du mini-exon B affecte certaines régions du cerveau plus que d’autres.
« Cette étude démontre comment le plus petit élément génétique peut faire basculer l’équilibre des circuits neuronaux », a souligné le directeur KIM Eunjoon. « C’est un rappel saisissant que les erreurs d’épissage alternatif peuvent avoir des conséquences profondes sur les troubles cérébraux. »
Perspectives pour les troubles cérébraux humains
Il s’agit de la première étude in vivo à prouver la fonction du mini-exon B de PTPδ. Ces découvertes prennent une importance particulière alors que des preuves s’accumulent sur le rôle des altérations de l’épissage des micro-exons dans diverses conditions neuropsychiatriques.
Des affections comme l’autisme et le TDAH sont de plus en plus associées à un développement synaptique perturbé. Cette recherche éclaire un mécanisme potentiel expliquant ces liens et souligne l’impératif d’étudier non seulement les gènes eux-mêmes, mais aussi les subtiles variations dans leur assemblage cellulaire.
À l’avenir, ces connaissances pourraient orienter le développement de thérapies ciblées sur la régulation de l’épissage, ou contribuer à restaurer un équilibre synaptique sain chez les personnes affectées.
La recherche a été menée en collaboration avec KAIST, KBSI, KISTI, la Kyungpook National University et la Yonsei University.